EHA 2024|NGS-MRD最新研究成果最全汇总

题目：Ciltacabtagene autoleucel ± lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma with suboptimal response to frontline autologous stem cell transplant: Cartitude-2 cohort D背景及研究方法：Cartitude-2是一项2期多队列研究，D队列评估新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）±来那度胺维持治疗的疗效和安全性。17例患者在诱导化疗、自体干细胞移植（ASCT）±巩固治疗之后，接受了cilta-cel（联合来那度胺，n=12;未联合来那度胺，n=5）治疗，来那度胺维持治疗≥21天后cilta-cel治疗≤2年，主要终点是基于NGS或下一代流式的MRD阴性（cutoff为10^-5）。研究结果：在15例MRD可评价患者中，12例（80%）达到MRD阴性（＜10^-5），至MRD阴性的中位时间为1个月（范围1-6）。总缓解率为94%（n=16/17），18个月时的无进展生存率和总生存率均为94%。结论：在ASCT一线治疗后达不到完全缓解的NDMM患者中，单次cilta-cel输注±来那度胺维持治疗显示出持久的深度反应，具有良好的疗效和安全性。

题目：Randomized phase 3 study of isatuximab (isa) plus lenalidomide and dexamethasone (rd) with bortezomib (v) versus isard in patients with newly diagnosed transplant ineligible multiple myeloma (NDMM TI)背景及研究方法：CD38靶向免疫疗法已获批与来那度胺和地塞米松（Rd）联合治疗不符合移植条件（TI）的NDMM，并被视为当前的标准治疗（SOC）。在BENEFIT/IFM 2020-05研究（NCT 04751877）中，作者研究了伊沙妥昔单抗（isa）+来那度胺和地塞米松（rd）+硼替佐米（v）（IsaVRd）在NDMM TI中的疗效和安全性。主要终点是治疗开始后18个月时的NGS MRD阴性率（＜10^-5），次要终点包括生存时间（OS、PFS、EFS、TTNT）、缓解率和持续时间、MRD终点和安全性。研究结果：招募了270例患者（每组135例），各组患者的基线特征均衡。与IsaRd组相比，Isa-VRd组在18个月时的MRD阴性率显著更高（47% vs 24%），各亚组的MRD获益一致。在21.2个月的中位随访时，33例（12%）患者复发，20例（7%）患者死亡，但各组间未观察到显著差异。结论：与IsaRd相比，Isa-VRd显著加深了反应，MRD阴性率（10^-5）显著增加。本研究支持将Isa-VRd作为NDMM TI非虚弱患者的新护理标准。

题目：Daratumumab+bortezomib /lenalidomide / dexamethasone in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: analysis of minimal residual disease in the perseus trial

背景及研究方法：在3期PERSEUS研究中，分析了在符合移植条件（TE）的NDMM患者中，与VRd诱导/巩固后R维持治疗相比，Daratumumab+VRd（D-VRd）诱导/巩固治疗后D-R维持治疗的疗效。NDMM TE患者以1：1的比例随机分配至D-VRd或VRd组，采用NGS技术检测MRD，评估MRD阴性率（10^-5或10^-6）。

研究结果：MRD阴性率随时间推移增加，在第1周期第1天后12、24和36个月，D-VRd组的MRD阴性率均高于VRd组（均P <0.0001）。D-VRd组MRD持续阴性≥ 12个月的发生率高于VRd组（cutoff为10^-5时：64.8% vs 29.7%; cutoff为10^-6时：47.3% vs 18.6%）。在巩固治疗结束时MRD阳性的患者中，维持治疗期间MRD阴性率D-VRd组患者比例显著高于VRd组（10^-5：68.8%对52.7%；10^-6：62.3%vs31.0%)，维持期间MRD持续阴性≥12个月的发生率D-VRd组显著高于VRd组（10-5：44.2%vs22.6%；10-6：34.4%vs12.7%）。在巩固治疗和总体研究结束时10^-5和10^-6的MRD阴性与PFS改善相关。

结论：与VRd诱导/巩固后再进行R维持治疗相比，D-VRd诱导/巩固后再进行D-R维持治疗的MRD阴性持续性和深度更好，从而在改善PFS方面更有临床意义。

题目：Minimal residual disease (MRD), pharmacokinetic (pk), and pharmacodynamic (pd) assessment of epcoritamab 2- vs 3-step step-up dosing in patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (R/R FL)背景及研究方法：Epcoritamab治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者的EPCORE™ NHL1试验（I/II期；NCT03625037）中，使用两步阶梯给药（SUD）方案，实现了82%的总缓解率和63%的完全缓解率，安全性可控，细胞因子释放综合征（CRS）事件主要为低级别。然而，进一步降低CRS的发生率可能会提高epcoritamab在R/R FL治疗中的可及性。因此在R/R FL患者中评估C1周期 2步SUD方案与C1 3步优化方案（C1 OPT）的效果。使用NGS MRD方法，首先对肿瘤活检组织进行检测，鉴定肿瘤克隆，然后对在预先指定时间点收集的外周血单核细胞进行MRD追踪监测。按照Lugano标准评估总体缓解率和无进展生存期（PFS）。研究结果：两步SUD队列在第15天（C1D15）首次全剂量给药后24小时，IL-6水平中位数显著升高，而C1 OPT队列在C1及之后显示较低的IL-6水平，支持C1 OPT队列中CRS的减少。2步SUD队列的MRD阴性率为67%（61/91），C1 OPT队列的MRD阴性率为64%（28/44），无明显差异。结论：3步SUD（C1 OPT）和2步SUD方案的MRD阴性率接近，但C1 OPT方案IL-6水平显著降低，这对于降低CRS发生风险具有价值。

题目：Epcoritamab induces deep responses in relapsed or refractory (r/r) follicular lymphoma (fl): safety and pooled efficacy data from epcore nhl-1 pivotal and cycle (c) 1 optimization (opt) fl cohorts背景及研究方法：在EPCORE™NHL1关键队列中，epcoritamab治疗在R/R FL患者中产生了深度、持久的缓解。在C1 OPT队列中研究CRS增强缓解策略的效果和安全性。主要终点为任何级别和G≥2 CRS事件的发生率，次要终点包括缓解率、外周血MRD（NGS，10⁻⁶cutoff）和安全性/耐受性。研究结果：C1 OPT队列中有86例R/R FL患者接受了epcoritamab治疗，92%为III-IV期FL，63%为双重难治性疾病，44%为原发性难治性疾病，42%为POD 24。总缓解率（ORR）为84%，CR率为65%（图A）。在NHL1关键队列和C1 OPT队列的135例MRD可评估患者中，89例患者（66%）实现MRD阴性，总体的和C3D1（预定时间点）的MRD阴性率均与PFS改善相关（图B）。

结论：epcoritamab单药治疗在接受Tcell-engaging治疗的最大的R/R FL人群中显示了早期、深刻的缓解。CR和MRD阴性与PFS的改善相关。C1 OPT显著降低了CRS率和严重程度，很少有G2和G≥3事件。这表明，强制住院进行CRS监测是不必要的，可以门诊进行监测和评估。

题目：Minimal Residual Disease (MRD) Status Predicts Outcomes in Patients with Follicular Lymphoma (FL) Treated with Chemo-Immunotherapy on SWOG S0016背景及研究方法：SWOG S 0016是一项III期随机研究，比较了R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）与CHOP-RIT（CHOP + I133-tositumomab）的安全性和有效性。这里通过NGS MRD分析预测了入组SWOG S0016临床试验的晚期FL患者的前瞻性队列的结局。531例既往未经治疗的晚期FL患者任何病理级别的（巨大II期、III-IV期）被随机分配接受6个周期的R-CHOP或CHOP-RIT。采用NGS对肿瘤活检组织进行癌细胞克隆鉴定，然后对一年的骨髓样本进行MRD评估。基线显著性克隆定义为≥10个基因组数量（ENG），频率≥5%。MRD阳性状态（MRDp）定义为患者的治疗后样本文库中的最小汉明距离（HD）≤6，并且保留了预先存在的SHM（如果HD>0）。无法检测到的MRD（MRDu，<10^-4）定义为在深度＞10000ENG的治疗后文库中CDR3 HD>6。研究结果：在具有可追踪克隆的116名患者中，83名是MRDu，33名是MRDp。MRDp和MRDu患者的基线特征相似，但MRDp患者更可能表现出FL的形态学基线骨髓受累（82% vs. 55%）。MRDu患者和MRDp患者的5年PFS估计值分别为72%和30%（如下图），10年PFS分别为56%和17%，5年OS没有差异。MRDu患者的最佳总体缓解率显著高于MRDp患者（96% vs 79%，p=0.005）。无论MRD状态如何，接受CHOP-RIT的患者的PFS均更好，而OS无统计学差异。

结论：该研究首次证明，MRDu状态预测了接受化疗免疫治疗的FL患者的5年和10年PFS的改善。1年时间点骨髓中的MRD+状态与POD24相关。NGS的MRD评估是一种很有前途的预后工具。

题目：Comprehensive next generation sequencing-based profiling of immunoglobulin (ig) and t-cell receptor (tr) rearrangements in all identifies clonal evolution and age-related patterns背景及研究方法：利用IG/TR NGS数据，作者全面分析了儿童和成人ALL诊断中的重排情况，重点关注显著性重排计数和类别、克隆进化（ClEvo）模式和机制。并进一步探讨了与年龄和免疫表型的相关性，以确定潜在的临床生物学关联。在1212名ALL患者（573名儿童患者，639名成人患者）队列使用NGS检测试剂盒进行了常规IG/TR标记筛查。为了增强该方法在区分白血病相关重排中的特异性，实施了一种新的标记评估算法Marksman，其结合克隆丰度和生理背景分布。研究结果：与成人患者相比，儿童ALL患者具有更多IG/TR标志物（图A），只有0.4%的儿童患者与6%的成人患者没有标志物。55%的儿童B-ALL病例显示终末期IGK-KDE重排，只有23%的成人B-ALL携带这种重排。IGH ClEvo在44%的儿童和23%的成人B-ALL中被观察到，在Pro-B病例中具有明显的活性（75%的儿童，57%的成人）。根据已发表的数据（Darzentas，Hemasphere 2023），作者证实了VtoDJ机制驱动了pro-B的进化（80%），而V-replacement主导了其他亚型的进化。此外，与成人（14%）相比，TRB ClEvo在儿童B-ALL（52%）中更常见，而在T-ALL中的频率更低（13%儿童，6%成人）。作者进一步检查了B-ALL样本中扩增的生理T细胞克隆（Kelm，Hemasphere 2023）（丰度≥5%的生产性TRD-VJ或TRB-VJ1重排）的存在，并显示检出率随年龄增加而增加（图B）。

结论：这项基于NGS的研究为所有亚型和年龄组的IG/TR重排模式提供了前所未有的特征。儿童B-ALL较高的免疫遗传成熟度与儿童期该疾病较好的预后一致。NGS有助于检测ALL样本中的ClEvo，这是一种在不成熟的B-ALL免疫表型和儿科患者中最普遍的现象，IG重排似乎比TR重排更频繁地驱动ClEvo。这一发现具有显著的临床相关性，因为ClEvo可能导致MRD标志物丢失，从而导致随访期间的假MRD阴性。另外作者发现在老年患者中，扩增的生理性T细胞克隆的比率较高，这突出表明需要谨慎避免将生理性重排误解为MRD标志物，特别是在成年人群中。

题目：Combined pirtobrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in first-line treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (cll): a phase 2 trial背景及研究方法：既往研究报告了在CLL患者中，联合使用共价BTK抑制剂（cBTKi）和BCL 2抑制剂venetoclax +/-CD 20单克隆抗体obinutuzumab的治疗时，检测不到的MRD（U-MRD）缓解率较高。在这里作者报告了非共价BTKi、pirtoclutinib、venetoclax和obinutuzumab联合治疗作为CLL患者一线治疗的研究结果（NCT 05536349）。入组40例从未治疗过的CLL患者接受对应的治疗，在C7和C13结束时，通过NGS技术评估外周血和骨髓中的MRD。所有患者在停止治疗后的前12个月内每3个月通过NGS进行一次外周血MRD监测，然后每6个月监测一次。主要终点是C7结束时的骨髓U-MRD率。研究结果：40例患者中75%IGHV未突变。在C7结束时，在达到该时间点的25例患者中，19/25例（76%）的骨髓NGS结果为U-MRD（＜10^-6），4/25例患者MRD ≥10^-6但<10^-4，2例患者MRD ≥10^-4。C7结束时的外周血NGS MRD显示22/25（88%）为U-MRD（10^-6），2例患者MRD ≥10^-6但<10^-4，1例患者MRD ≥10^-4。结论：作者报告了一线联合pirtoclutinib、venetoclax和obinutuzumab治疗CLL患者的首次结果。在联合治疗6个月时，骨髓U-MRD（cutoff为10^-6）的比例非常高。

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