近几年，乳腺癌悄悄“拔尖”，已成为困扰女性的首位癌症。我国平均每76秒，就有1人确诊乳腺癌！其中三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是复发率和死亡率最高的乳腺癌亚型。目前，激素疗法和靶向疗法对治疗TNBC均无效，主要以传统化疗作为主要治疗手段，但效果不甚理想。
虽然癌症免疫治疗已进入快速发展时期，TNBC的免疫治疗却举步维艰。早期IMpassion 130临床试验表明，anti-PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）能够显著降低PD-L1+TNBC患者的无疾病进展或死亡风险。但近期IMpassion 131临床试验表明，阿替利珠单抗联合紫杉醇却无法使TNBC患者获益。
不同临床试验的结果差异提示，不同的化疗药物可能会导致不同的肿瘤微环境特征，进而影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。系统解析用药前后的肿瘤微环境变化是理解当前免疫治疗和化疗药物的作用机制、以及提高TNBC整体治疗效果的关键。
通过比较联合用药组不同响应患者的肿瘤及外周血免疫细胞的组成差异，研究人员发现响应患者的肿瘤微环境富集了两群高表达CXCL13的T细胞(CD8-CXCL13和CD4-CXCL13)，这两群细胞同时高表达T细胞毒性和“耗竭”相关基因。为了进一步精确刻画不同免疫细胞的组成成分和比例变化与治疗效果的关联，研究人员设计了两个指数：“预测指数”和“治疗指数”。通过“预测指数”和“治疗指数”分析，研究人员发现更高基线水平的CD8-CXCL13和CD4-CXCL13能够预测更好的免疫治疗响应，且这两群CXCL13+T细胞在响应患者中经过联合用药后细胞比例显著增加。
此外，研究人员发现响应患者的肿瘤微环境中富集了两群高表达CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬细胞，且这两群促炎性巨噬细胞与CXCL13+T细胞存在显著正相关。CXCL9和CXCL10能够参与T细胞招募，而促炎性巨噬细胞的特征基因受到IFNG和TNF信号调控，表明发挥杀伤功能的CXCL13+ T细胞与高表达CXCL9和CXCL10的促炎性巨噬细胞之间存在正反馈信号。与之相反，不响应患者的肿瘤微环境中几乎检测不到CXCL13+ T细胞，但富集了大量发挥免疫抑制功能的巨噬细胞。值得注意的是，研究人员发现响应患者的外周血单核细胞表现出促炎特征，而不响应患者的外周血单核细胞表现出抗炎特征，提示外周血能够在一定程度上反应肿瘤微环境特征。
肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中固有免疫和适应性免疫细胞、基质细胞、癌细胞及其相互作用，构成精细的调节网络，共同决定癌症的发生和发展。虽然T细胞是当前肿瘤免疫研究的重点细胞类型，其他类型的免疫细胞亦可通过调控作用或与T细胞互作，影响免疫治疗效果。
通过系统刻画免疫细胞的比例组成及动态变化，研究人员发现，B细胞尤其是滤泡B细胞，显著富集在响应患者的肿瘤微环境中，且其在免疫治疗后显著增加。进一步通过相关性分析及配体-受体互作对共表达分析，研究人员发现滤泡B细胞与CXCL13+ T细胞显著正相关且存在相互作用。此外，基于单细胞水平的细胞组成和TCGA公共数据的特征基因表达，研究人员发现cDC1与CXCL13+ T细胞显著正相关，且cDC1在免疫治疗作用下显著增加，暗示cDC1可能参与CXCL13+T细胞的激活。
通过比较化疗组和联合用药组免疫细胞的动态变化，研究人员发现与联合用药相反，紫杉醇单药化疗方案能够显著降低响应患者肿瘤微环境中的CXCL13+ T细胞，并导致具有免疫抑制功能的巨噬细胞在肿瘤微环境中富集。上述发现表明，紫杉醇化疗方案可能会削弱核心抗肿瘤免疫细胞，而免疫检查点抑制剂则能够显著增加核心抗肿瘤免疫细胞，提示紫杉醇化疗方案与阿替利珠单抗联合应用时，会影响anti-PD-L1抗体对TNBC患者的治疗效果。
什么是ImmuHub®技术？
杭州艾沐蒽生物科技有限公司由美国芝加哥大学科研团队回国创办，是一家专注于通过解码适应性免疫系统来改变疾病的诊断和治疗，并致力于推进免疫驱动医学领域发展的国家高新技术企业。艾沐蒽站在适应性免疫系统研究的最前沿，自主研发的免疫医学平台可揭示和翻译适应性免疫系统的遗传密码，并能应用于癌症、自身免疫性疾病、传染性疾病等免疫介导性疾病的诊断、监测和治疗中。
