孙涛 （芝加哥大学外科学院 美国 60637）
T细胞受体（TCR）的DNA序列信息可以帮助医疗工作者和科研人员判断给癌症患者的免疫治疗是否有效果。
在过去的十年里，癌症的治疗开展的如火如荼，同时，美国FDA已经批准超过了185种癌症治疗的药物上市，其中包括多个针对免疫系统的治疗方法。免疫系统是人体对抗任何恶性肿瘤的主要防线。然而，大多数的癌症已经能以各种方式，比如抑制或者隐藏，来逃避免疫系统的攻击。最近，研究人员已经开始在想办法把被癌症躲开的免疫系统重新开启并指向癌细胞，这种方法被称为癌症免疫治疗。
FDA最新批准上市的癌症免疫治疗里包括了多个免疫检查点抑制剂。为了防止免疫系统失宜的破坏机体，人类的免疫系统是由多个相互制衡机制组成的，我们称之为免疫检查点。这些检查点控制了一些分子通路，当被触发的时候，就会让正在攻击的免疫细胞停止攻击。
不幸的是，很多癌症已经掌握了操控这套系统的方法。一种方法是通过正调控免疫检查点的分子，例如程序性死亡-1（PD-1）和它的配体（PDL-1），来去除主要的肿瘤攻击者—T细胞的活性。检查点抑制剂会阻断这些分子，如PD-1或PDL-1抗体，这些免疫治疗药物在临床中有很好的效果，并且很多同类药物已经获得了FDA批准用于治疗黑色素瘤和肺癌。
不像直接作用于肿瘤的化疗，免疫治疗作用于免疫系统，通过自身的免疫系统来对付肿瘤。但这种方法是需要时间的，如果这种治疗对病人无效，这对病人来说无疑是浪费了时间，金钱和生命，同时也错过了利用其它方法治疗的最佳时机。因此，如果有一套快速的，非侵入性的，针对早期免疫治疗效果的监控手段，这对病患和医疗工作者来说无疑是有利的。
为此，我和我的同事通过基于患者的个人T细胞受体（TCR）开发了这样的监控手段。
每个人都有自己独特的TCR，并且在受到不同的免疫刺激后会有不同的变化。举个例子，如果一个人接受了流感疫苗，那么负责接受流感疫苗的TCR就会被激活，有这种受体的T细胞就会大量扩增从而识别并杀死流感病毒。这个时候该人就有了一个新的TCR群，它们是更容易识别流感疫苗的TCR。这就是所谓的克隆性增值。
包括我们实验室和其他地方，科研人员最近开始探索癌症免疫治疗时TCR的克隆性增值变化，特别是那些和免疫检查点抑制剂相关的治疗。大家公认的想法是：如果阻断免疫检查点会导致患者的免疫系统改变，那么拥有这个特异性受体的T细胞将会被激活，从而导致这类T细胞的克隆性增值。
在最近的一项研究中【1】，美国加州大学洛杉矶校区（UCLA）的科研人员们在黑色素瘤患者上测试了PD-1抗体对TCR的影响。为了评估病患的TCR，科研人员对治疗前后的肿瘤进行了取样，再对肿瘤周围TCR基因进行测序。因为每一个TCR是通过基因重组来获得其抗原特异性的，所以测序能让科研人员获得每一个病人的TCR的独特克隆序列。他们发现，对PD-1抗体免疫治疗反应更好的病人有很高的TCR克隆性增值。
在另外一项研究中【2】，UCLA团队的研究成果同样证明了，当病人在受到另外一种免疫抑制剂的治疗时（CTLA4抗体），治疗效果好的黑色素瘤病人外周血单核细胞（PBMCs）里的TCR同样出现了较高克隆性增值。 PBMCs是来自病人血液中的，这也为我们这种监控手段实现了非侵入性的优势。
总之，这些研究表明，通过对TCR的测序评估可以最终帮助医疗工作者和科研人员早期预测癌症免疫治疗的效果，让病患能在对抗癌症的斗争中更有效的选择治疗手段。
参考文献：
【1】PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568–571
【2】CTLA4 blockade broadens the peripheral T-cell receptor repertoire. Clin Cancer Res 2014;20:2424–32.