孙涛 （芝加哥大学外科学院 美国 60637）
对T细胞受体（TCR）精准测序可以帮助预测患移植后移植物抗宿主病的可能性。
造血干细胞移植可以治疗许多血液病，包括：血液系统恶性肿瘤，如急性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，某些血液系统非恶性肿瘤，如重型再生障碍性贫血、地中海贫血。往往异体造血干细胞移植是某些病人唯一的治疗手段。不幸的是，移植物抗宿主病（GVHD）是移植后主要并发症，它的发病率从20%～70%不等，它是由移植后异体供者移植物中的T细胞，识别到了一些受者细胞表面HLA分子上呈递的抗原，并当成了“非自我”，从而激活了T细胞增殖，以受者细胞为目标发动攻击而致病（对受体的排斥反应）。GVHD会造成患者移植康复效果不良，器官病变，免疫功能低下，频发感染等。GVHD是造血干细胞移植后最主要的并发症，也是引起死亡的主要原因。因此，防治移植物抗宿主病对保证移植成功及移植后长期生存有极为重要的意义。
受者的T细胞重建在对移植后的GVHD的形成中起到了重要的作用。因此，对T细胞受体（TCR）精准测序可以帮助预测患移植后移植物抗宿主病的可能性。
在我们最近的研究中【1】，我们通过第二代测序技术对移植后的病人不同时间段的TCR进行了全面的测序分析。我们发现对比移植前，移植后的TCR多样性减少。这种现象是归咎于移植后产生的免疫抑制作用。T细胞通过TCR基因的重组从而达到其多样化的特点，并为识别各种抗原做准备，这就叫TCR多样性。在受到不同的抗原刺激后，TCR会有不同的变化，有能识别这种抗原的受体的T细胞就会大量扩增，这就叫做克隆性增值。
我们还比较了产生GVHD和未产生GVHD病人的TCR多样性以及是否有克隆性增值，我们发现GVHD病人中TCR相对没有产生GVHD的多样性减少并且出现了TCR克隆性增值。并且我们还发现，对于不同的造血干细胞移植方法，利用脐带血造血干细胞移植的病人，其T细胞多样性比外周血造血干细胞移植的病人更多。同样，来自纽约的科研组【2】通过对不同来源的干细胞进行TCR多样性分析，也发现通过脐带血干细胞移植的病患，TCR的多样性最高，同时他们还发现外周血造血干细胞移植的病人的TCR多样性比健康人要低。与成人外周血相比，脐带血免疫系统相对不成熟，脐带血中含有丰富的抑止性T细胞，自然杀伤细胞活性较弱，移植后对受体的排斥反应发生率和严重程度较骨髓低，可进行HLA1-3个位点不合的同胞或无关供者间的移植。我们的研究提示了，更低的TCR多样性和某种TCR的克隆性增值往往预示着移植后发展成GVHD的可能性。
总之，这些研究表明，通过对TCR的测序深度评估可以最终帮助医疗工作者和做异体造血干细胞移植的病患早期预测是否可能发展成移植物抗宿主病（GVHD），让医生和病患能在早期做好预防和治疗准备。
参考文献：
- Quantitative characterization of T cell repertoire in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplantation, doi:10.1038/bmt.2015.133
- Quantitative assessment of T cell repertoire recovery after hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med. 2013 Mar;19(3):372-7. doi: 10.1038/nm.3100.