在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICP）疗法已经为多种癌症类型的治疗带来了变革。然而，仍有相当一部分患者无法从中获益，或者在治疗过程中出现耐药性。为了克服这一挑战，科学家们不断探索新的治疗策略，其中双特异性抗体（BsAb）的设计成为了一个重要的研究方向。
近期，岸迈生物在《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上发表了一项研究，介绍了一款新型的抗PD-L1/OX40双特异性抗体EMB-09，它通过同时阻断PD-1/PD-L1通路并激活OX40受体，显著增强了抗肿瘤免疫反应。该研究采用了艾沐蒽ImmuHub®TCR测序分析技术，通过治疗后肿瘤浸润T细胞（TILs）的克隆性特征，反映了EMB-09增强了T细胞活化及抗肿瘤免疫效应。
EMB-09的设计与机制
EMB-09是一款新型的四价抗PD-L1/OX40双特异性抗体，它通过同时阻断PD-1/PD-L1相互作用和诱导PD-L1依赖的OX40激活，显著增强了T细胞的激活。EMB-09的设计采用了“沉默”的Fc区域，以减少对OX40+免疫细胞的效应功能，从而降低潜在的毒性风险。此外，EMB-09还引入了YTE突变，以增强Fc-FcRn结合亲和力，延长药物在人体内的半衰期。EMB-09的作用机制包括两个方面：一方面，它通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力；另一方面，它通过激活OX40受体，进一步增强T细胞的活性和功能。这种双重作用机制使得EMB-09在体外和体内实验中均显示出比抗PD-L1单克隆抗体更强的抗肿瘤活性。
EMB-09的活性与安全性
在体外实验中，研究人员通过一系列的细胞实验验证了EMB-09的活性和安全性。结果显示，EMB-09能够高效地结合PD-L1和OX40，并阻断PD-1/PD-L1相互作用。在细胞共培养实验中，EMB-09显著增强了T细胞的激活，表现为更高的IL2和IFNγ分泌水平。此外，EMB-09还能够促进抗原呈递细胞与T细胞之间的相互作用，增强抗原特异性T细胞的激活。（图1）
图1在安全性方面，EMB-09表现出良好的耐受性。与野生型IgG1 Fc的BsAb相比，EMB-09的沉默Fc设计显著降低了对OX40+ T细胞的ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）和CDC（补体依赖的细胞毒性）活性，从而减少了潜在的毒性风险。
EMB-09的抗肿瘤效果与免疫调节作用
在体内实验中，研究人员使用了多种肿瘤模型来评估EMB-09的抗肿瘤效果。结果显示，EMB-09在多种肿瘤模型中均显示出显著的抗肿瘤活性，特别是在hPD-L1/hOX40转基因小鼠模型中，EMB-09的抗肿瘤效果优于抗PD-L1单克隆抗体。（图2）
图2
进一步的免疫细胞分析揭示了EMB-09的作用机制。EMB-09能够显著增加外周免疫系统中的效应记忆T细胞（TEM）数量，并促进这些细胞向肿瘤部位迁移。在肿瘤组织中，EMB-09不仅增加了CD8+ T细胞的浸润，还增强了这些细胞的活性，表现为更高的CD69+表达水平。此外，EMB-09还能够增加肿瘤中干细胞样CD8+ T细胞的数量，这些细胞具有更强的抗肿瘤活性和自我更新能力。（图3）
不同组肿瘤小鼠TILs TCR克隆性分析显示，EMB-09治疗组小鼠有更明显的克隆性增殖，表明EMB-09增强了肿瘤内T细胞活化发挥抗肿瘤效应（图3L）。
图3
EMB-09的初步临床疗效与安全性
EMB-09的临床研究正在进行中（NCT05263180）。在已完成的两个剂量组（3 mg和10 mg）中，EMB-09显示出良好的耐受性，未报告剂量限制性毒性。
EMB-09在一名患有胰腺导管腺癌（PDAC）的患者中显示出初步的临床疗效。该患者在接受EMB-09治疗24周后，肿瘤负荷显著减少，达到了部分缓解的标准。这一结果表明EMB-09具有治疗PD-1/PD-L1耐药肿瘤的潜力。（图4）
图4
研究结论
EMB-09作为一种新型的抗PD-L1/OX40双特异性抗体，在体外和体内实验中均显示出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。通过同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活OX40受体，EMB-09能够增强T细胞的活性和功能，从而更有效地攻击肿瘤细胞。随着研究的深入，EMB-09有望为癌症患者提供一种新的、更有效的治疗选择。
文献来源：
Li B, et al. A Novel Designed Anti-PD-L1/OX40 Bispecific Antibody Augments Both Peripheral and Tumor-Associated Immune Responses for Boosting Antitumor Immunity. Mol Cancer Ther. 2025 Mar 4;24(3):317-330. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-24-0330.
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