李菲教授解读 | 微小残留病检测在多发性骨髓瘤中的临床应用和未来方向

多发性骨髓瘤(MM)患者的预期寿命由于许多新药的出现而大大延长，治疗目标从延缓疾病进展变为诱导更深层次的治疗反应。微小残留病（MRD）是MM治疗中一项重要的独立预后因素，然而目前尚有许多关于MRD临床应用的问题仍然没有答案。本篇综述将着重向您介绍目前可用的MRD检测技术和临床试验相关数据，概述MRD检测在临床实践中作为决策工具的未来前景。

目前有两种常用的技术用来检测骨髓的MRD：多参数流式细胞术（MFC）和二代测序技术（NGS），它们的利弊分析见表1.

表1检测骨髓MRD的技术比较

临床试验中的MRD结果及相关问题

MRD在预后中的作用？

表2 报道MRD数据的NDMM相关的部分临床试验

a如果有不同灵敏度水平的数据，则提供最高灵敏度水平的MRD率。

NDMM，新诊断的多发性骨髓瘤；MRD，微小残留病；CR，完全缓解；PR，部分缓解；VGPR，很好的部分缓解；MFC，多参数流式细胞术；ASCT，自体干细胞移植；TTP，至疾病进展时间；PFS，无进展生存；ASO-PCR，等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应；TE，适合移植；NTE，不适合移植；NGS，二代测序；NGF，下一代流式；NR，未达到；

Ixa, 伊沙佐米; Rd, 来那度胺+地塞米松; VRd, 硼替佐米+来那度胺+地塞米松; IRd,伊沙佐米+来那度胺+地塞米松; VTd,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松; VMP，硼替佐米+马法兰+强的松; VCd；硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松; KRd，卡非佐米+来那度胺+地塞米松; KCd,卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松; CRd,环磷酰胺+来那度胺+地塞米松; VBMCP, 长春新碱+卡莫司汀+马法兰+环磷酰胺+强的松; VBAD, 长春新碱+卡莫司汀+阿霉素+地塞米松; CTD, 环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松；RCD,来那度胺+环磷酰胺+地塞米松; CVAD, 环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松; MP,马法兰+强的松; aCTD/aRCD, 减低剂量 CTD/RCD

MRD检测的最佳时间？

通常，在治疗过程中会在特殊的时间点检测MRD（如，诱导治疗后，移植后100天，巩固治疗后，维持治疗前和维持治疗过程中）。如果治疗并不能提供一个特定阶段的时间点(如不适合移植的患者通常采用的连续治疗策略)，MRD检测通常在确认CR/sCR时和之后的固定时间点进行。

有研究表明，随着我们对患者的治疗持续加强，MRD阴性患者的比例增加，甚至维持治疗也能将相当比例的MRD阳性患者转化为MRD阴性。在不同时间点检测MRD对预后的影响，在Myeloma IX研究中，使用MFC（敏感性为10^-4）技术，诱导治疗后和ASCT后均为MRD阴性的患者与诱导后MRD阳性但ASCT后MRD转阴的患者相比，PFS获益，但是OS未获益。另一方面，Hahn 等在适合移植的人群中证实，ASCT前、持续治疗前、ASCT后1年MRD阴性的患者PFS均比MRD阳性患者的好。只有ASCT后1年的时间点与更好的OS相关(MRD阴性与MRD阳性患者ASCT后3年OS 96 vs. 66%)。这些数据表明MRD阴性的持续时间可能很重要，但是MRD持续阴性方面的数据很少。

技术的敏感性是否会影响MRD的可靠性？

Rawstron等证实MRD水平每增加一个log，中位OS会获益1年（10^-2-10^-35.9年，10^-3-10^-4 6.8年，10^-4 超过7.5年）。在IFM/DFCI 2009试验中，在163名使用MFC(敏感性为10⁻⁴)检测维持治疗前MRD阴性的患者中，其中有84名(56%)使用敏感性为10⁻⁶的NGS被证实为MRD阳性(3年PFS, NGS阴性vs MFC阴性但NGS阳性患者, 86 vs 66%)。这一点在临床试验中尤为重要，因为临床试验旨在探索基于MRD水平进行治疗的设计，检测技术的低敏感性可能导致患者出现治疗不足的风险。

MRD可作为药物审批的替代重点吗？

延长OS和提高生活质量是MM治疗的最终目标。在过去，PFS终点被用作OS的替代终点以加速药物审批过程，然而，尤其是在NDMM中，我们希望得到一个持久且较深的反应，PFS作为研究终点就变得不太合适，MRD被认为是最佳候选。目前新设计的针对NDMM的临床试验，敏感度为10^-5的MRD阴性是最常见的主要终点。然而如上所述，我们应该继续努力来确定MRD检测的最佳灵敏度下限(10^–⁵ vs 10^–⁶)、检测的时机以及是否需要MRD持续阴性。

如何解决空间异质性？

MM是一种空间异质性疾病，骨髓内外同时MRD阴性，具有协同预测价值。此外，骨髓内的MRD分析是抽吸单个随机位点的骨髓进行的，在一些患者中，MM细胞呈出斑片状浸润。Mazzotti等应用ClonoSEQ技术检测了外周血和配对骨髓样本的ctDNA,发现在骨髓样本MRD阳性的患者中，69%在配对的外周血中MRD阴性。这主要是由于骨髓肿瘤负荷较低时，对检测外周血中特异性Ig基因重排的敏感性不足，因此需要改进这项技术，才能常规利用外周血监测MM肿瘤负荷。

MRD是否可以指导治疗选择？

在潜在地指导治疗选择方面，MRD是一个很有吸引力的工具，但是尚未应用于临床实践。许多临床试验正在探索对标准治疗后MRD阳性的患者增加治疗强度或对持续MRD阴性的患者降低治疗强度是否可行。正在进行的和未来的MRD驱动的临床试验将有助于解决这些悬而未决的问题：对于4个周期诱导治疗后MRD阳性的患者是否需要考虑其他的诱导方案直到MRD转阴？我们能以MRD水平作为指标来制定移植后的巩固治疗策略吗？我们能在MRD持续阴性一年后停止维持治疗吗？

李菲教授

点评

近年来新药和新型治疗手段的出现，大大提高了多发性骨髓瘤治疗的有效性和缓解率，并且能使患者达到更深层次的缓解。2016年IMWG疗效标准引入了MRD疗效评估的概念，现在越来越多的研究已经证实MRD阴性是多发性骨髓瘤患者一个主要的预后决定因素，且 MRD阴性患者的预后与使用的治疗方案无关。

通过使用新的联合疗法，相当高比例的MM患者可以实现MRD阴性状态。但是MRD阴性状态的实现并不一定意味着治疗应该停止，我们所定义的“MRD阴性”是一种用现有技术无法检测到的MRD，虽然现在灵敏度更高的二代测序技术、下一代流式技术已经应用于MRD的检测，但是每一种技术都有一个灵敏度限制，这意味着即使在MRD阴性的病例中，我们也不能确定这种疾病是否已被根除。另外，治疗后MRD的状态是否可以指导下一步治疗，目前还有待于临床试验进一步研究，在参照MRD状态制定相应的治疗策略时，无论是加强/改变对MRD阳性患者的治疗，还是降低对MRD阴性患者的治疗强度，我们需要了解持续的MRD阴性是否应该是我们治疗的目标，并且评估进行MRD检测最适宜的时间点。

目前关于MRD在多发性骨髓瘤中应用的众多临床试验正在进行中，期待通过对更灵敏的检测技术、合适的检测时机以及是否可以指导治疗策略的探索，MRD能够为多发性骨髓瘤的精准治疗提供更大的可能。

专家简介

李菲教授

主任医师，教授，博士生导师

南昌大学第一附属医院血液病诊治医学中心主任

淋巴肿瘤医学中心主任

江西省临床医学科学研究院血液病研究所主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

江西省委组织部“远航工程”人才

江西省青年科学家

主要研究领域：淋巴肿瘤疾病

主持国家自然科学基金3项和省部级基金10余项，发表SCI和中文文章40余篇

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员；中华医学会血液学分会青年委员；中国CSCO抗淋巴瘤联盟全国委员；中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员；中国慢淋专家组委员；中国整合医学会血液学分会委员；中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会常委；中国老年医学会血液学分会常委；中国噬血细胞综合征联盟专家组委员；

江西省血液专科医联体、江西省整合医学会血液学分会、江西省噬血细胞综合征协作组、江西省造血干细胞移植和细胞免疫治疗专委会、江西省罕见血液病协作组牵头人

参考文献：

Oliva S , D’Agostino M , Boccadoro M, et al. Clinical Applications and Future Directions of Minimal Residual Disease Testing in Multiple Myeloma. Front Oncol. 2020 Jan 31;10:1.