血液肿瘤微小残留病（MRD）检测的意义被越来越多的研究所证实，比如MRD检测可用于危险度分层、指导治疗方案的选择、评估治疗效果、预测复发、作为临床试验的终点等等，在临床试验和实践中均发挥了重要作用。
基于二代测序（NGS）技术的MRD检测能达到10-6的灵敏度，相比传统的流式检测方法高出至少100倍，且特异性、准确性更高，已被纳入国内外指南推荐中。
NGS-MRD检测通过对淋系血液肿瘤患者的初诊样本或肿瘤高负荷样本进行克隆性检测，鉴定出显著性克隆，即找到癌细胞，而后可以追踪治疗后样本中的癌细胞受体基因序列，测量MRD水平。MRD追踪检测可以贯穿肿瘤治疗的整个过程，在不同阶段有不同的指导意义。然而关于MRD检测的最佳时机尚无统一结论，给医生的规范临床实践造成了一定困扰。
本文通过总结国内外各临床实践指南、专家共识、权威机构发表的文献等关于MRD检测时机的建议，希望为临床实践提供一定参考价值。
National Comprehensive Cancer Network（NCCN）“急性淋巴细胞白血病临床实践指南（2022.V1）”和“儿童急性淋巴细胞白血病临床实践指南（2023.V2）”对MRD评估时机的建议如下：（1）诱导治疗结束时（初治或复发）；（2）巩固治疗结束时；（3）其它时间点应根据所用方案确定；（4）分子学复发或持续低水平疾病负荷患者可增加连续监测频率。
需要注意的是，“NCCN儿童急性淋巴细胞白血病临床实践指南（2023.V2）”中还提到：骨髓增生不良可能会影响MRD定量检测，有些检测方案需要在血细胞计数恢复正常之后再送检MRD。
专家共识建议：对于固定持续时间的治疗，MRD检测应与最后一次治疗完成后至少2个月的反应评估相一致。对于持续治疗，应在达到最佳临床反应时检测MRD状态。建议为临床试验设计提供固定的试验时间点。
“急性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）”中对急性淋巴细胞白血病（ALL）患者MRD评估时间点建议如下：
“中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）”中对建议ALL患者整个治疗期间都应进规范的MRD监测，并根据监测结果进行动态的危险度分层和治疗方案调整。早期在诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）行MRD检测；缓解后定期监测，尤其应保证治疗第3个月（12-16周）、第6个月（18-22周）的MRD监测。
“嵌合抗原受体T细胞治疗成人急性B淋巴细胞白血病中国专家共识（2022年版）”中建议嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后前半年每1-2个月、半年后每3-6个月进行骨髓MRD监测。且推荐通过更敏感的手段如Ig高通量测序等进行MRD检测。
2020年8月国家药监局药审中心发布的“急性淋巴细胞白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则”中提出：在临床试验中，对于新诊断和复发难治患者至少应在首次获得血液学完全缓解（CR）时开始MRD水平监测；对已获得血液学CR而仍需接受维持治疗或造血干细胞移植的患者应在维持治疗期间、移植前、接受新治疗前确定MRD状态，维持治疗期间至少每3个月检测一次MRD，移植患者至少在移植后第100天检测一次MRD。
MRD检测在淋巴瘤中的应用研究和临床实践相对较少。我国国家卫健委发布的“淋巴瘤诊疗指南（2022年版）”中提到：诱导治疗达到CR的淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）患者需进一步检测MRD，如果MRD阳性则推荐异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），MRD阴性则推荐维持治疗或对高危患者进行allo-HSCT。
由以上指南和专家共识文件中可以发现：国内外专家均推荐在血液肿瘤各个治疗阶段结束后达到最佳临床反应时进行MRD检测；维持治疗期和随访期间根据疾病缓解情况制定MRD监测方案，缓解后前半年的MRD监测尤为重要。
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NCCN Guidelines Version 1.2022 Acute Lymphoblastic Leukemia.
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NCCN Guidelines Version 2.2023
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中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤中国血液临床专家共识（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(4) : 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.04.001.
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国家药监局. 多发性骨髓瘤药物临床试验中应用微小残留病的技术指导原则.2021年11月.
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国家卫健委. 淋巴瘤诊疗指南（2022年版）.
技术原理
每种B/T淋巴细胞表面均存在一种特异性B细胞受体 B cell receptor,BCR/la)T细胞受体 (T cell receptor,TCR)，由于BCR/TCR因中V、D、J基因片段重组与碱基的随机插入、删减，导致BCR/TCR具有高度多样性的特点，从而BCR/TCR可作为每个BT淋巴细胞唯一的分子标签。
淋系血液癌症患者因BT淋巴细胞发生癌变，癌细胞继而自我复制形成克隆性增殖，因此，通过检测B/T淋巴细胞表面受体BCR/TCR可以鉴定癌细胞并追踪检测癌细胞的动态变化。
检测类型
1.癌细胞克隆性检测
通过患者初诊或癌细胞高负荷时的骨髓样本，找到癌细胞特有的DNA“标签”序列。
2.MRD追踪检测
利用筛查出的DNA“标签”序列，在治疗期间或治疗后评估MRD水平，监测癌细胞含量，同时检测识别新出现的癌细胞序列。
适用人群
1. B系血液系统癌症
急性/慢性B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B型淋巴瘤。
2. T系血液系统癌症
急性/慢性T淋巴细胞白血病、T型淋巴瘤。
意义
Seq-MRD®能提供高精度、高灵敏度的MRD检测解决方案，可帮助医生更准确地评估癌症患者的治疗反应和预后。这些技术在现代肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色，因为它们能够帮助医生识别那些患病复发风险高的患者，并为他们提供更个性化、更有针对性的治疗方案。
杭州艾沐蒽生物科技有限公司成立于2016年，是国内前沿的专注于免疫基因组学技术的国家高新技术企业。创始人团队来自美国芝加哥大学，在2010年开始使用免疫组高通量测序技术开展各种疾病相关研究，于2016年通过自主研发，全国首家推出NGS-MRD血液肿瘤微小残留病（MRD）检测Seq-MRD®，并授权泛生子（纳斯达克代码：GTH）使用。同时，公司拥有Immun-Traq®肿瘤治疗伴随诊断、Immun-Cheq® |T细胞免疫测评以及ImmuHub®免疫组测序科研服务产品，并布局有基于AI机器学习算法的T-classifier®疾病早筛、单细胞测序、TCR-T药物开发等平台管线。公司构建几十项发明专利和软件著作权为核心的自主知识产权体系，为医院临床、生命科学研究、新药开发等提供解决方案和产品。
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