肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。
现有的临床对应治疗方式：对于一些非小细胞肺癌患者接受免疫检查点阻断(ICB)的疗法，这种疗法通过激活一种处于“衰竭”状态且已经停止工作的T细胞的免疫细胞子集从而更有效地杀死癌细胞。 然而，经调查只有大约35%的非小细胞肺癌患者会对这种ICB治疗产生效应。为了探究这种耐药性背后的机制，从而更好的治疗非小细胞肺癌患者。该篇文献揭示了导致T细胞对ICB无反应的原因，并提出了一个新的治疗方案。
2021年10月29日在Science子刊《Science Immunology》上线的一篇文章，由麻省理工学院Stefani Spranger教授课题组发表了题为“Lack of CD8+T cell effector differentiation during priming mediates checkpoint blockade resistance in non-small cell lung cancer”的研究性论文。该研究在非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型中发现了T细胞衰竭的现象，即一部分免疫细胞停止工作，导致对免疫检查点抑制剂无法产生反应。通过分析无反应T细胞中基因的表达，发现一种称为细胞因子的免疫控制小蛋白的低表达。而在给予重组白细胞介素2 (IL-2) 和IL-12治疗后恢复了效应T细胞分化并诱导对肿瘤的攻击。该研究的发现可能实现细胞因子IL-2免疫治疗新突破，为肿瘤免疫治疗带来更多可能。
随后，研究人员将两处肿瘤内的免疫细胞分别进行测序，结果发现在皮下瘤内有较多高表达效应T细胞分化和耗竭基因的CD8+ c1 T细胞群；而在肺部肿瘤内则富集到了另外一群CD8+ c2 T细胞，它们上调有关T细胞存活和归巢类基因的表达，同时还缺乏正常的T细胞耗竭基因表达，提示这类细胞可能处于异常的T细胞功能紊乱状态，因而降低了对ICB的响应。于是CD8+ c2 T细胞被研究人员列为“首要嫌疑人”，并命名为——TLdys。
▲ ICB治疗响应较差的肺原位瘤中TLdys的基因分型
二：那么这群TLdys到底是哪来的呢？
为了继续追寻两种T细胞间的差异来源，研究人员于是回溯到T细胞进入肿瘤前的定居地：分别是对应肺原位肿瘤的肺纵隔淋巴结（MLN），还有对应皮下肿瘤的腹股沟淋巴结（ILN）。
研究人员对MLN和ILN内T细胞进行测序。经分析对比后发现MLN和ILN的T细胞之间的差异基因，与之前两处肿瘤内T细胞表达的差异基因基本一致，锁定了T细胞紊乱的“案发地点”确实是在进入肿瘤前的纵隔淋巴结内。
▲ 纵隔淋巴结内的TLdys在启动时没有发生正常的T细胞效应
三：在MLN内的T细胞为何就无法对ICB正常响应了呢？
Sprange团队对测序结果深入分析后发现，TLdys细胞与传统耗竭前T细胞不同。后者主要由TCF1+ CD8+ 耗竭T细胞或者发育为TIM3+ CD8+ 效应T细胞构成。而ICB治疗也正是通过靶向TCF1+ CD8+ 耗竭T细胞，从而将其重新激活成为TIM3+ CD8+ 效应T细胞来发挥作用。
但TLdys细胞由于TIM3的编码基因Havcr2下调，无法正常分化为TIM3+ CD8+ 效应T细胞。因此虽然TLdys细胞的确被抗原激活，但是却无法被ICB重启为效应T细胞，制造关键性的“武器”TNF-α和IFN-γ的能力也存在缺陷，所以对肿瘤细胞杀伤能力明显不足。
为了检验该结论是否符合体内真实情况，Sprange团队在患者体内同样证明：的确存在这样一群没有发挥正常功能，但又没有耗竭，对ICB响应差的TLdys细胞。并且结合数据库信息归纳梳理，同样也说明了ICB治疗耐受的那部分细胞更可能是这群TLdys细胞，而不是传统的耗竭性T细胞。
▲ TLdys的功能状态与传统的耗竭T细胞有所不同
四：对于这部分TLdys细胞，怎样才能让它回心转意、继续战斗呢？
Sprange团队回想到在TLdys中富集到下调的IL2-STAT5信号通路。他们发现TLdys中相关细胞因子受体表达较低。为了抵消劣势，研究人员在ICB治疗的基础上，再补充适量细胞因子IL2和IL12，结果发现之前对ICB响应差的TLdys重获对抗肿瘤的能力，这意味着细胞因子疗法可以预防甚至可能逆转T细胞功能障碍。
▲ IL2和IL12联合ICB有效治疗NSCLC
人体免疫细胞中的T细胞，是杀伤肿瘤的主力军，如果T细胞的状态出现问题，可能治疗的效果就会大打折扣，正常活跃的T细胞，是我们对抗癌症的利器之一。
同时，在进行肿瘤治疗的时候，或许应该跳出原本的思维定式：如果T细胞本身的状态（早期的状态）就存在问题，那么使用免疫检查点抑制剂治疗也无法挽救这种颓势。摸清楚T细胞状态对抗肿瘤免疫疗效的预测同样至关重要。并在该篇文献中研究人员还提出了有效的联合治疗策略，但鉴于细胞因子治疗的诸多副作用和危险性，仍需要许多研究和不断的尝试。
也许在不远的将来，科学家们会摸索出恰到好处的细胞因子治疗方案，能够将ICB发扬光大，进而拯救更多的NSCLC患者。
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