2023年第28届欧洲血液学大会/年会（EHA2023 Hybrid Congress）于2023年6月8日至11日在德国法兰克福举行，会议由欧洲血液学会（EHA）举办。EHA大会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，涵盖了血液学研究的各个方面主题，分享探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。北京大学人民医院发布了一项关于超高灵敏NGS检测极低水平MRD，对比MFC检测可更精准的预测ALL患者的复发风险的研究结果【摘要号P3831】。我们特邀常英军教授对研究结果进行解读。
研究背景
在成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP ALL）中，微小残留病（MRD）10-4被认为对患者复发风险有重要指导意义。MFC-MRD检测阳性有助于识别BCP ALL复发高风险人群，而很多MFC-MRD阴性的患者也会复发。因此，亟需更灵敏的检测技术以更准确的识别具有高复发风险的人群，尤其针对MFC-MRD阴性的患者。
研究方法
研究共纳入93例BCP ALL患者，取所有患者初诊时和巩固化疗2个周期后的配对骨髓样本，初诊时的骨髓样本进行NGS MRD检测（SeqMRD®, Genetron Health，灵敏度10-6）以鉴定出显性克隆型重排，患者接受2个周期巩固治疗后的骨髓样本再次进行NGS MRD检测特定克隆型重排。同时，骨髓样本也会进行MFC MRD检测（灵敏度10-4）。对比NGS MRD及MFC MRD检测结果，同时通过评估患者的无复发生存期（RFS）比较两者对于复发高风险人群的预测能力。
研究结果
2个周期巩固化疗后65例（69.9%）患者MFC MRD阴性，其中22例（33.8%）在随访期间复发（图A-B）。MFC MRD阴性患者根据NGS检测结果可进一步可分为NGS MRD阳性（50.8%，33/65）和NGS MRD阴性（49.2%，32/65）。总人群NGS MRD阴性率为35.5%（33/93），NGS MRD阴性患者复发率为18.2%（6/33）。MFC MRD阴性患者与MFC MRD阳性患者的RFS无显著差别（图C）,而NGS MRD阴性患者的RFS显著优于NGS MRD阳性患者（p=0.0128，图D）。此外，MFC MRD阴性患者的RFS可以进一步根据NGS MRD检测结果分层。MFC MRD及NGS MRD均阴性的患者比MFC MRD阴性但NGS MRD阳性的患者获得更长的RFS（p=0.0095，图E）。
研究结论
高灵敏度NGS检测可通过降低MFC-MRD的假阴性率来改善高风险复发预测能力。NGS的复发风险预测价值有利于进一步识别高危患者，尤其是MFC-MRD阴性患者。
专家点评
多项研究结果显示，ALL治疗后如果MRD持续阳性或由阴性转为阳性，与高复发率和总生存期缩短相关[2–3]。虽然MFC检测（10-4）MRD阴性，但仍有将近三分之一的患者会复发[3]。本研究通过对比NGS MRD检测和MFC MRD检测预测ALL患者的复发率，发现MFC MRD阴性的患者中仍有50.8%为NGS MRD阳性，MFC MRD阴性患者复发率高达33.8%。无独有偶，去年来自美国MD安德森的研究发现，MFC MRD阴性的患者中46%经NGS检测为MRD阳性。而这类“MRD阴性”人群仍有显著的复发风险(5年CIR，39%)[4]。两项研究均提示NGS MRD检测能够从MFC MRD阴性人群中识别高风险复发人群，进一步帮助识别到底哪些患者复发风险较低和长期生存较好。
同时，这些研究也进一步证实了ALL患者实现MRD深度缓解的必要性。而成人ALL化疗诱导巩固治疗后完全缓解（CR）率虽可达80-90%，但仍有30%-50%的患者MRD阳性[5]。免疫治疗药物贝林妥欧单抗已被证实针对MRD+ ALL具有较高的分子缓解率，CR率高达78%[6]。另外一项Ⅲ期随机对照研究探索成人新诊断ALL MFC MRD阴性患者在化疗巩固基础上增加贝林妥欧单抗是否可以通过获得深度缓解给患者带来更大获益，研究结果提示相对化疗，增加贝林妥欧单抗的巩固方案改善了MFC MRD阴性患者生存，中位随访43个月，贝林妥欧单抗联合化疗和单独化疗的中位OS分别为未达到和71.4个月（HR 0.42，p=0.003），中位RFS分别为未达到和22.4个月（HR 0.46，p=0.004），并且安全性良好[7]。
另一项贝林妥欧单抗在高危首次复发的儿童B-ALL患者中开展的III期研究（215研究）的事后分析将MRD<10–4人群分为：仪器检测阳性但不可定量（pbnq）组或MRD未检出组。结果发现对比化疗，贝林妥欧单抗组有更多患者达到MRD<10–4水平（贝林妥欧单抗vs化疗为81.5% vs 48.1%），并且在MRD<10-4的人群中，贝林妥欧单抗组患者实现MRD<10–4仪器未检出的比例更高（未检出组vs bpnq为86.4% vs 13.6%，p=0.0367）[8]。这项儿童患者的数据也支持了贝林妥欧单抗在诱导MRD更深缓解方面的优势作用。ALL患者MRD深度缓解对于患者预后具有重要作用，NGS MRD检测具有超高灵敏度，可以更精准的预测复发风险。贝林妥欧单抗无论是治疗成人还是儿童ALL均可获得比化疗更高比例，更深程度的分子学缓解，改善患者的长期生存。
最近，由中华医学会血液学分会实验诊断学组组织专家撰写的《急性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）》[9]已经在《中华血液学杂志》正式发表，该共识将会为我国医生诊治ALL的临床实践提供很好的指导。
常英军 教授
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主任医师，二级教授，博士研究生（博士后）导师
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科技部重点领域创新团队负责人，2021年入选第六批国家“万人计划”科技创新领军人才；同年获人民名医“优秀风范”称号
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现任北京大学医学部血液系主任、北京大学人民医院血液科副主任
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中华医学会血液学分会第十一届委员会委员、实验诊断学组副组长
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中华医学会血液学分会第九届、第十届青年委员会副主任委员
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美国免疫学会国际会员
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海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会第三届委员会副主任委员
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中国病理生理学会实验血液学会委员
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承担“863”项目、国家自然科学基金委重大项目子课题、首都特色项目重点课题和京津冀基础研究合作项目等10余项课题
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以主要完成人身份获国家科技进步二等奖2项，中华医学科技一等奖2项、二等奖2项及教育部高校科技进步一等奖1项
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现为 Exp Hematol & Oncol副主编、《白血病·淋巴瘤》副总编辑；J Hematol Oncol、Expert Rev Hematol、Advance in Therapy和《中华血液学杂志》等杂志的编委；任Lancet和Lancet Heamatol等20余种国际杂志的审稿专家
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截至目前，以通讯（包括共同通讯）或第一（包括共同第一）作者身份在J Clin Oncol、Blood、Cell Discov 等国内外学术期刊上发表论文120余篇
参考文献
1.Nan Yan, Ya-Lan Zhou, Ming-Yue Zhao, et al. THE NEXT-GENERATION SEQUENCING (NGS) BASED MRD ASSESSMENT COULD BETTER PREDICT RELAPSE THAN MULTIPARAMETER FLOW CYTOMETRY (MFC) IN ADULT B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA. 2023 EHA. Abstract: P383.
2.Berry DA, Zhou S, Higley H, et al. JAMA Oncol. 2017;3(7):e170580.
3.Beldjord K, Chevret S, Asnafi V, et al. leukemia. Blood. 2014;123(24): 3739-3749.
4.Short NJ, Jabbour E. Blood Adv. 2022 Jul 12;6(13):4006-4014.
5.Blood.2009 Apr 30;113(18):4153-62.
6.Leuk Lymphoma. 2020 Nov;61(11):2665-2673.
7.2022ASH abstract LBA-1
8.Locatelli F, von Stackelberg A. Pediatr Blood Cancer. 2022 Aug;69(8):e29715.
9.中华医学会血液学分会实验诊断学组. 急性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版） [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(4) : 267-275. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.04.002.
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